第十八章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾
化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾：不改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)改造：利用各種化學(xué)原理改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)。
一、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的：
1、提高藥物對靶部位的選擇性：抗腫瘤藥物 磷雌酚-己烯雌酚 smz--n-�；�- -谷氨酰衍生物
2、提高藥物的穩(wěn)定性：羧芐青霉素-茚滿酯(成酯)
3、延長藥物的作用時(shí)間：用油劑給藥 睪酮制成前藥 氟奮乃靜
4、改善藥物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善藥物的溶解性：阿昔洛韋制成前藥 苯妥英成酯
6、降低藥物的毒副作用：增加選擇性、延長半衰期、提高生物利用度
7、發(fā)揮藥物配伍作用：
二、成鹽修飾：適于具酸性和堿性基團(tuán)的藥物
1、酸性藥物的成鹽修飾：
2、堿性藥物的成鹽修飾：脂肪氨基堿性強(qiáng)成無機(jī)酸鹽 ，芳香氨基堿性弱作有機(jī)酸鹽，降低毒性。
三、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬 萘普生
2、具羥基成酯：可延長藥物的半衰期 甲硝唑 紅霉素
3、具氨基成酰胺：增加藥物的組織選擇性 溶肉瘤素氨基甲�；傻� 別嘌醇 絲裂霉素
四、具羰基藥物、開環(huán)(阿普唑侖、vb1)、成環(huán)修飾
第十九章 新藥開發(fā)的途徑和廣方法
一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)：
1、從天然 資源中篩選先導(dǎo)化合物： 3、活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：地西泮 保泰松
2、組合化學(xué) 4、生命基礎(chǔ)過程研究過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
二、先導(dǎo)優(yōu)化的一般方法： 1、電子等排體 2、藥物潛伏化 3、結(jié)構(gòu)拼命 4、軟藥
三、藥物定量構(gòu)效關(guān)系：(qsar)是一種新藥設(shè)計(jì)研究方法，通過一定的數(shù)學(xué)模式對分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系進(jìn)行定量解析，尋找結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。hansch-藤田分析法
總結(jié)：
光學(xué)異構(gòu)體：
右旋體： 天然ve、 氨芐西林、阿莫西林 乙胺丁醇
左旋>右旋：去氧腎上腺素、異丙腎上腺素
右旋>左旋：撲爾敏、丙氧芬(右：鎮(zhèn)痛；左：鎮(zhèn)咳)
消旋體：氧氟沙星、普萘洛爾、多巴酚丁胺
外消旋體：合成ve、阿托品、鹽酸氯胺酮、氯苯那敏、布洛芬、氮甲
天然維生素e右旋，合成消旋體 維生素a：最穩(wěn)定的全反式結(jié)構(gòu) 氨基糖苷類：具旋光性
vc：兩個(gè)手性c原子，四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，l(+)-蘇阿糖型-
氯霉素：兩個(gè)手性c，四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。1r，2r[d-(-)蘇阿糖型] 有活性
鹽酸乙胺丁醇：2r，2r′… 兩個(gè)手性c 布洛芬： 2個(gè)手性c，用消旋體
氯苯那敏：右旋(s )強(qiáng)于左旋 通常用消旋體 萘普生： s構(gòu)型
阿托品：有不對稱碳原子，左旋莨菪堿的外消旋體
麻黃堿：1r，2s 偽麻黃堿：1s，2s 青霉素：2s，5r，6r 頭孢菌素：6r，7r
前藥：維生素d3、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫氟、鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、舒林酸、貝諾酯
洛伐他汀、辛伐他汀、奧美拉唑、芬布芬、依那普利
酶：d-丙胺酸多肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑：--內(nèi)酰胺類抗生素： 環(huán)磷酰胺：被p450氧化酶氧化
二氫葉酸合成酶抑制劑：磺胺類 西咪替丁：抑制p450氧化酶
二氫葉酸還原酶抑制劑：甲胺蝶呤、六甲蜜胺、乙胺嘧啶、甲氧芐啶(可逆性抑制)：
羥基脲：核苷酸還原酶抑制劑 別嘌醇：黃嘌呤氧化酶抑制劑
苯妥英鈉：肝微粒體酶代謝 乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑
解熱鎮(zhèn)痛和非甾體消炎藥：抑制環(huán)氧酶或5-脂氧酶 花生四烯酸環(huán)氧酶(不可逆)抑制劑
hmg-coa(羥甲酰輔酶還原酶)：機(jī)體膽固醇合成的限速酶
ace(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)：不是血管緊張素的限速酶
水解條件：
鹽酸苯海拉明：酸中水解為二苯甲醇，堿性下穩(wěn)定。 鹽酸普萘洛爾：稀酸中分解，堿性下穩(wěn)定
硝酸甘油：弱酸、中性穩(wěn)定，堿性水解 氮甲：堿性中水解
硫酸阿托品： 堿性中易水解(酯鍵)，微酸中性較穩(wěn)定 氯琥珀膽堿：3-3.5穩(wěn)定，堿性水解
vb6：酸性中穩(wěn)定，中性堿性被空氣氧化
極溶于水：異煙肼、氯琥珀膽堿、尼可剎米、環(huán)磷酰胺(小)、安乃近、卡托普利、利巴韋林、
甲砜霉素、黃連素
不溶于水：鹽酸苯海索、對乙酰氨基酚(熱水)、鹽酸利多卡因
具有升華性： 氯苯那敏、維生素b6 、咖啡因(風(fēng)化)
黃色結(jié)晶粉末：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平
微黃色晶狀結(jié)晶性粉末：鹽酸左旋咪唑、甲硝唑
油狀液體：尼可剎米 、氯貝丁酯 、硝酸甘油(淡黃色帶甜昧) 針狀結(jié)晶 ：嗎啡、 咖啡因
生物堿沉淀試劑反應(yīng)：鹽酸苯海拉明、苯海索、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、左旋咪唑
含-cn：西咪替丁，維拉帕米 安乃近：瞬間消失的藍(lán)色 氯丙嗪：加硝酸，瞬間消失的渾濁
